Velocizzare il processo di sviluppo di farmaci generici complessi

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Velocizzare il processo di sviluppo di farmaci generici complessi

Un farmaco generico è un medicinale che contiene lo stesso principio attivo e nella stessa concentrazione di un farmaco di marca non più coperto da brevetto (definito originator o Reference labeled drug RLD). I farmaci equivalenti hanno inoltre la stessa forma farmaceutica e le stesse indicazioni del farmaco di riferimento. Anche per i medicinali equivalenti l’autorizzazione all’immissione in commercio viene fornita dalle autorità regolatorie. Tuttavia, i produttori di medicinali equivalenti non devono ripetere gli studi di sicurezza ed efficacia: questi infatti erano già stati condotti dal produttore del medicinale originatore al momento della prima approvazione. È perciò sufficiente che presentino all’agenzia un dossier che dimostri la bio-equivalenza del prodotto, l’idoneità del processo di produzione e le misure adottate per assicurare il controllo di qualità.

Il flusso di lavoro generale (Fig. 1) per un complesso progetto di sviluppo di farmaci generici può essere suddiviso in 4 aree:

  • Pre-formulazione
  • Sviluppo
  • Scale-up
  • ANDA (abbreviated new drug application)

Figura 1: Il flusso di lavoro

Durante la fase di pre-formulazione del farmaco generico vanno determinati i componenti del farmaco di riferimento RLD (reference labeled drug) di cui vanno caratterizzate le proprietà chimico-fisiche, e studiata la compatibilità con vari eccipienti. Nella fase di sviluppo viene formulata ed ottimizzata la versione generica del prodotto farmacologico, caratterizzate le sue proprietà chimico-fisiche, studiata la stabilità, definito il processo di produzione e il packaging, per poi passare alla fase di scale-up. Durante questa fase vengono condotti studi in vitro sulla bio-equivalenza, e nel caso la versione generica si dimostri bio-equivalente con il RLD possono essere evitati lunghi e costosi studi clinici. Migliore è la comprensione della formulazione e la caratterizzazione delle sue proprietà durante la seconda fase di sviluppo, minore è il rischio di fallimento nelle fasi successive (Fig. 1). Infine, la domanda ANDA (Abbreviated New Drug Application) viene presentata all’autorità regolatoria accompagnata dal dossier contenente tutti i dati analitici che dimostrano la bio-equivalenza.
All’interno di questo flusso di lavoro l’introduzione della tecnologia Morphologically Directed Raman Spectroscopy (MDRS) può aiutare nelle fasi 1, 2 e 3 (Fig.1).

La tecnica Morphologically Directed Raman Spectroscopy (MDRS) associa l’imaging analitico automatizzato, che consente di ottenere dati di dimensione e forma delle particelle statisticamente rilevanti (fino a 100.000 particelle analizzate in un’unica analisi), con la spettroscopia Raman, che identifica contemporaneamente ed automaticamente la natura chimica delle particelle. Vari casi studio hanno mostrato come l’MDRS può essere applicata per identificare i componenti di un farmaco di riferimento (RLD – reference labeled drug), oppure per identificare i vari polimorfi del principio attivo farmaceutico, per validare i metodi di produzione, etc.

Lo strumento Morphologi 4-ID della Malvern Panalytical basato sulla tecnologia MDRS consente un’analisi completamente automatizzata delle particelle, migliorando e sostituendo il lavoro degli operatori che, con microscopi manuali, devono identificare e dimensionare le particelle di API (Active Pharmaceutical Ingredient) ed eventuali altre particelle estranee, attraverso un’analisi visiva lunga e soggettiva. Gli operatori sono così liberi di dedicarsi ad altre attività riducendo così il tempo necessario per completare il lavoro. Un risparmio di tempo in qualsiasi fase del progetto di sviluppo si traduce in una forte riduzione dei costi. Un ulteriore risparmio sul costo totale del progetto derivato dall’uso dello strumento Morphologi 4-ID è la sostituzione di diversi microscopi ottici o Raman manuali.

Le informazioni fornite dalla tecnica MDRS sono di grande supporto nello sviluppo di farmaci generici. Durante la fase di sviluppo di un farmaco generico è possibile che si verifichino problematiche derivanti da una scarsa affidabilità dei dati raccolti (Fig. 2) che richiedono l’esecuzione di analisi addizionali. È molto probabile che tali problematiche si verifichino con tecniche di microscopia manuali che richiedono un conteggio manuale delle particelle in un determinato range granulometrico! Il Morphologi 4-ID è stato progettato per garantire affidabilità e robustezza dei dati generati: l’utilizzo di Standard Operating Procedures SOP consente di controllare tutti i fattori critici della misura, dalle condizioni di dispersione, alla messa a fuoco e all’illuminazione, fino all’analisi e alla reportistica. Grazie ad una totale automatizzazione, il Morphologi 4-ID richiede interventi limitati da parte dell’operatore, aumentando drasticamente l’affidabilità e l’oggettività dei dati.

Figura 2: Problematiche di sviluppo

L’analisi automatizzata d’immagine fornisce oltre 20 parametri morfologici che garantiscono una descrizione altamente dettagliata delle particelle: diametro, perimetro, lunghezza, larghezza, area, circolarità, elongazione, aspect ratio, rugosità (convessità e solidità), trasparenza, etc. La ricchezza delle informazioni ottenute dall’analisi d’immagine integrata con i dati chimici della spettroscopia Raman consente una caratterizzazione accurata del RLD e una validazione affidabile della bio-equivalenza del farmaco generico.
La disponibilità di procedure OQ di verifica dello strumento e la conformità ai requisiti del CFR21 parte 11 del software associato, facilitano e velocizzano il processo di integrazione e validazione della tecnologia da parte dell’ente regolatoria.

La FDA è propensa a favorire nuove tecnologie che consentano la validazione della bio-equivalenza in vitro, come ha spiegato la Dott.ssa Bing Li dell’ufficio dei farmaci generici in una pubblicazione della FDA, poco dopo la prima approvazione di un prodotto spray nasale generico contenente dati di un approccio in vitro, usando la tecnologia MDRS al posto di uno studio clinico finale (Fig. 3). L’interesse della FDA per la tecnologia MDRS è stato reso pubblico in un seminario nel Gennaio 2018 dedicato allo sviluppo di generici orali per via inalatoria (Generic Orally Inhaled and Nasal Drug Products – maggiori informazioni a questo link ).

 

Conclusioni

Nel corso di un complesso progetto di sviluppo di farmaci generici, a differenza della microscopia manuale, l’integrazione in uno stesso strumento di tecniche in grado di analizzare particelle micrometriche con un’assoluta specificità chimica offre una nuova soluzione per descrivere accuratamente miscele farmaceutiche complesse, nel competitivo mercato di oggi. Per caratterizzare i componenti del farmaco RLD (reference labeled drug), dimostrare la bio-equivalenza in vitro del farmaco generico e ottenere l’approvazione regolatoria, i produttori di farmaci generici complessi possono oggi affidarsi alla tecnologia MDRS e al Morphologi 4-ID della Malvern Panalytical.

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